人妖 中国 东说念主才强校 | 植保学院刘俊峰、王冬立团队报说念可协同作用于Mps1卵白不同位点的扼制剂

近期，植物保护学院刘俊峰、王冬立团队在好意思国化学学会（ACS）旗下《农业与食物化学杂志》（ Journal of Agricultural and Food Chemistry人妖 中国，中科院1区）发表了题为 Combinatorial Targeting of Common Docking and ATP Binding Sites on Mps1 MAPK for Management of Pathogenic Fungi 的谈论论文，报说念了小分子TAK-733通过作用在Mps1的CD（common docking）位点，可与其他作用于Mps1的ATP结合位点的小分子扼制剂联用，权贵擢升扼制病原菌的效果。

始终施用作用形式单一的杀菌剂变成的抗药性问题日益严峻，因此紧迫需要树立具有新的作用形式的小分子扼制剂。丝裂原活化卵白激酶（MAPK）级联响应由顺序激活的MAPKKK（MAPK kinase kinase）、MAPKK MAPK kinase）和MAPK构成。稻瘟菌的Mps1是一种MAPK，关于附着孢穿透植物细胞壁和致病力不能或缺。咱们于2023年报说念了Mps1与小分子扼制剂A378-0复合物的晶体结构，施展了Mps1可动作杀菌剂研发的潜在靶标并提供了精准的结构信息。

为筹商已有MAPK扼制剂在农业中的专揽后劲，在本谈论中，咱们筛选了MAPK的扼制剂库L3400-01（图1A），发现了可与Mps1互作的小分子PLX-4720（原靶标B-Raf）和TAK-733（原靶标MEK）（图1B）。PLX-4720和TAK-733均结合在其各自原靶方向ATP结合位点。通过同源建模、体外互作和酶活践诺，发现PLX-4720结合在Mps1的ATP结合位点、扼制Mps1的酶活（图1C），但TAK-733不扼制Mps1的酶活、且与Mps1的互作与PLX-4720不有关（图1C，D），请示TAK-733不结合在Mps1的ATP结合位点。

图1 小分子的筛选和考据

MAPK的激活需要与特定的MAPKK互作，因此TAK-733有可能会影响Mps1与其MAPKK之间的互作。p38α（MAPK）和MKK6（MAPKK）的复合物结构已被报说念，标明MKK6与p38α的三个位点相互作用：CD位点、脂质结合位点和N-lobe位点（图2A）。咱们使用AutoDock Vina将TAK-733对Mps1的这三个位点进行了分子对接（图2B）。分析对接扫尾和进行突变考据，发现TAK-733与CD位点突变的Mps1的结协力权贵裁减，与其他Mps1突变体的亲和力莫得权贵变化，标明TAK-733与Mps1的CD位点相互作用（图2C，D）。同期，PLX-4720与Mps1以上突变体的结合均莫得权贵变化，考据了其结合在Mps1的ATP结合位点（图2C，D），

图2 TAK-733在Mps1上结合位点的筹备和考据

由于PLX-4720和TAK-733在Mps1上结合于不同的位点，咱们念念检测它们是否在体内具有结合效应。在稻瘟菌的附着孢穿透和致病力践诺中，PLX + TAK羼杂物（两种化合物资量比1:1）展现出比其单光棍分更好的活性，标明PLX-4720和TAK-733在体内具有结合效应（图3A-D）。此外，咱们查验了TAK-733是否可与其他Mps1的ATP竞争性扼制剂结合使用。以化合物A378–0为例，发现TAK-733和A378–0的结合使用比单独使用效果更好。

图3 TAK-733与PLX-4720在稻瘟菌上的结合效果

综上，关于Mps1而言，TAK-733并未像结合在其原靶标MEK上那样结合在ATP结合口袋，而是结合在了CD位点；结合于Mps1 CD位点的TAK-733可与其他Mps1的ATP竞争性扼制剂结合使用，以更灵验地阻挡稻瘟病。鉴于Mps1在植物病原菌中的保守性，该计谋具有广谱的后劲。

植物保护学院博士谈论生孔志伟、李赛杰为论文的第一作家，刘俊峰证实注解和王冬立副证实注解为论文的通信作家。植物保护学院彭友良证实注解、杨俊证实注解为稻瘟菌表型测试方面的责任提供了要紧撑合手。本谈论得到了国度重心研发臆度打算项主义撑合手。上述谈论效力是谈论团队明确Mps1可动作杀菌剂潜在靶标责任的陆续，是在阐明Tps1、NIS1/BAK1的机制以及成靶性之后赢得的新推崇。

附 有关论文

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Kong Z人妖 中国， Li S， Li J， Chen Y， Chen M， Zhang X， Wang D， Liu J. Combinatorial Targeting of Common Docking and ATP Binding Sites on Mps1 MAPK for Management of Pathogenic Fungi.  J Agric Food Chem . 2024 Dec 2. doi: 10.1021/acs.jafc.4c09504.

Kong Z， Zhang X， Zhou F， Tang L， Chen Y， Li S， Zhang X， Kuai L， Su W， Cui W， Cai J， Wang Y， Yang J， Peng YL， Wang D， Liu J. Structure-Aided Identification of an Inhibitor Targets Mps1 for the Management of Plant-Pathogenic Fungi.  mBio.  2023 Apr 25;14(2):e0288322. doi: 10.1128/mbio.02883-22.